Neutropenia congénita grave. El síndrome de Kostmann

neutropenia congénita severa comprende un grupo de trastornos caracterizados por una marcada disminución en el número de neutrófilos polimorfonucleares (menos de 500 por mm3) que causa infecciones recurrentes en varios sitios causadas por varios patógenos - coccus Gram-positiva frecuencia. Las infecciones se producen en los primeros meses de vida y pueden conducir a sepsis y muerte. en la mayoría de los casos sean atribuibles a factores genéticos.

El tratamiento consiste en filgrastim (G-CSF), pero es un factor de riesgo para el desarrollo de la leucemia mieloide aguda y síndrome mielodisplásico. La incidencia se estima en 1: 200 000 individuos. (4)

neutropenia congénita grave fue descrita en 1956 por el médico sueco Rolf Kostmann. Por un buen tiempo, fue llamado síndrome de Kostmann. (2) Por lo tanto, se considera que el modelo recesivo autosómico (descrito por Rolf Kostmann médico) es la única forma de la transmisión genética. Más tarde, el descubrimiento de las mutaciones que causan el mismo fenotipo, pero se transmiten de manera diferente, síndrome de Kostmann es un subtipo de la neutropenia severa congénita (algunos autores han renunciado al nombre antiguo y el uso y bdquo, neutropenia congénita severa y Y bdquo, síndrome de Kostmann como sinónimos en este artículo considera por separado).

ethiopatogenesis

Los neutrófilos son células formadas en la médula ósea roja. Están en leucocitos de clase, grupo de granulocitos. Tienen un papel en la defensa del organismo contra las infecciones, especialmente las bacterias. (9)

La neutropenia es considerada como la disminución de los neutrófilos de la sangre circulante, 2x continuación. neutropenia congénita severa si el bloqueo se produce la formación de los neutrófilos. De este modo, se forman los precursores de la médula ósea, pero estos no maduran para formar papel de los neutrófilos maduros en la inmunidad.

Se estudiaron un número de genes cuya mutación puede causar la enfermedad. dependiendo de cómo se transmiten estas mutaciones, la neutropenia congénita grave se clasifican en cuatro tipos:
  • con autosómica dominante;
  •  con autosómica recesiva;
  • transmite ligado al cromosoma X
  • esporádica. (1)

Cuando se transmite la mutación del gen autosómico dominante está presente Elan (ELA-2) responsables de la síntesis de papel elastasa neutrofilare en la diferenciación de precursores de neutrófilos.

La transmisión del síndrome de Kostmann recesivo se encuentra en que, debido a la mutación del gen que codifica la proteína es mitocondrial papel antiapoptótico HAX-1 (previene la muerte temprana de los neutrófilos). síndrome de Kostmann específico, es neutropenia más grave (por debajo de 200 por mm3).

Transmisión cromosoma X vinculado - hay dos cromosomas responsables de determinar el sexo de una persona: X e Y las mujeres de los cromosomas sexuales tienen dos cromosomas X y el macho un cromosoma X y un Y, en consecuencia, para que la enfermedad es necesario que la mutación estar presente en los dos cromosomas X de las hembras (ambos padres de la niña estén enfermos), y en los hombres, una única mutación es suficiente (madre está enferma - que es el cromosoma X que lleva el niño). porque lo más probable para que una mujer tienen ambos cromosomas X son movimiento muy pequeño, se cree que este tipo de transmisión pertenece varones. La mutación del gen es WASP (Wiskott-Aldrich proteína del síndrome) que participan en la polimerización de actina, con el papel en la motilidad y la multiplicación de las células de precursores de neutrófilos.

Las formas esporádicas tienen diferentes etiologías (incluyendo la mutación del gen encontrado en la clase de los demás). Ocurrir en pacientes sin antecedentes familiares de la enfermedad. Pueden mostrar la mutación diana del gen que codifica G-CSF Receptor (CSF3R), como resultado, no responderán al tratamiento habitual con filgrastim, que requiere el trasplante de células madre hematopoyéticas.

Signos y síntomas

El inicio se produce en los primeros meses de vida. Es una ocurrencia de infecciones de la piel, sinusitis, gingivitis, infecciones del oído, neumonía, enteritis (3), apendicitis gangrenosa frecuentes, fiebre. Neutropenia ocurrió en medio de las infecciones pueden llevar a la sepsis y la muerte. (8)

Cardiaca y malformaciones urogenitales pueden acompañar a esta patología.

en la enfermedad, el cuadro clínico puede incluir diversas otras condiciones. Por lo tanto, hay una mayor prevalencia de osteopenia (reducción de la densidad ósea) conduce a la osteoporosis y sus complicaciones (por ejemplo, fracturas de trauma menor). También, puede ser complicado por el desarrollo de la leucemia (cáncer de células blancas de la sangre), y el síndrome mielodisplásico (de la enfermedad ósea y la sangre).

diagnóstico

Clínicamente, el paciente tiene infecciones recurrentes, posiblemente esplenomegalia (aumento del tamaño del bazo).

Los exámenes de laboratorio mostraron un bajo número de neutrófilos (bajo 500 por mm3), con o sin anemia, trombocitosis (aumento de plaquetas) y monocitosis (aumento de monocitos).

Exploración de precursores de neutrófilos muestran la presencia de médula ósea (mieloblástica, promielocítica), células más maduras (mielocitos, neutrófilos) es el número pequeño / faltante.

Las pruebas genéticas muestran la presencia de mutaciones descritas anteriormente.

tratamiento

Se basa en G-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos) obtenida por recombinación genética. La preparación se llama filgrastim. Antes de su descubrimiento, la mayoría de los pacientes mueren dentro del primer año de vida por septicemia. La administración se realiza por vía subcutánea en la dosis estándar a aproximadamente 5 microgramos por día. Debido a la administración subcutánea diaria, el cumplimiento del paciente al tratamiento se reduce. Han sido desarrollados a 8 formas de administración zlie (pegfilgrastim), que tienen como objetivo mejorar la calidad de vida. (7)

La respuesta al tratamiento es buena en la mayoría de los pacientes. Aumenta el número de neutrófilos, episodios infecciosos disminuye la frecuencia y reduce significativamente las hospitalizaciones. Algunos estudios han demostrado que la terapia de G-CSF es el factor de riesgo de síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda.

La profilaxis es otro objetivo importante. infecciones adquiridas requieren un tratamiento específico (antibióticos si infecciones bacterianas, antiviral donde el virus -. antifúngico es decir, VIH).
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