Síndrome de Gilbert (síndrome Meulengracht)

El síndrome de Gilbert también llamada síndrome de Gilbert-Meulengracht es la causa más común de la hiperbilirrubinemia hereditaria que se encuentra en el 5-10% de la población. Una característica importante es la ictericia, causada por niveles altos de bilirrubina no conjugada en la sangre.

La etiología de esta hiperbilirrubinemia se reduce la actividad de la glucoroniltransferazei enzima, que lleva a cabo la conjugación de bilirrubina y algunas otras moléculas lipófilas. La conjugación de bilirrubina convertir una molécula soluble en agua que puede ser excretado en la bilis y el duodeno. (1)

El síndrome de Gilbert es una condición, familiar, patrón autosómico heredado recesivo benigna y se caracteriza por ictericia intermitente en ausencia de hemólisis o enfermedad hepática. Conocido bajo el término disfunción hepática constitucional o familia ictericia nonhemolitic, síndrome de Gilbert es la forma más leve de nonhemolitice ictericia, no conjugada, hereditaria. (1) (2)

Por definición, el nivel de bilirrubina en el síndrome de Gilbert es inferior a 6 mg / dl, aunque la mayoría de los pacientes tienen valores justo por debajo de 3 mg / dl. Variaciones significativas se observan diariamente y estacional, y más de un tercio de los pacientes, los niveles de bilirrubina pueden ser ocasionalmente normal. (4) (3)

El síndrome puede ser diagnosticado por la historia clínica y el examen físico y puede confirmarse mediante análisis de sangre estándar. repetidas investigaciones y procedimientos invasivos son por lo general justifican el diagnóstico.
Después del diagnóstico, el aspecto más importante del tratamiento es aconsejar a los pacientes sobre la naturaleza benigna de la enfermedad. El uso de drogas no se justifica para estos pacientes en la práctica clínica. (5) (9)

bilirrubina síntesis

La bilirrubina es normalmente presente en la sangre en cantidades pequeñas. Es un subproducto del metabolismo de la hemoglobina en los glóbulos rojos envejecer, típicamente transformada por el hígado en una forma que puede ser excretado del cuerpo en la silla. Las anomalías en este proceso pueden causar hiperbilirrubinemia. (6)

mecanismo fisiopatológico

El síndrome de Gilbert se caracteriza por ictericia, un efecto fenotípico fácil debido al aumento de la bilirrubina no conjugada, las variantes genotípicas se producen a través de diversas gen para la enzima responsable de la conversión de la bilirrubina no conjugada en el conjugado.

El síndrome se caracteriza por una reducción de 80% en la actividad de la enzima uridina difosfato glucuronidación-glucoronosiltransferaza 1A1 isoforma. Debido a sus efectos sobre el metabolismo de los fármacos y la bilirrubina y la herencia, el síndrome de Gilbert puede ser clasificado como un error menor del metabolismo. (10)

deficiencia de la enzima transferasa Glicuronil conduce a la ineficiencia eseterificare bilirrubina con negonjugata bilirrubina. Reducción de la conjugación de bilirrubina como resultado de la actividad reducida o ausente de la enzima es factor causal en varias condiciones hereditarias, así como ganado, síndrome de Crigler-Najjar, como el tipo I y el síndrome de II y Gilbert.

La actividad de la enzima se modula por diferentes hormonas. El exceso de hormonas tiroideas y etinil estradiol, pero los anticonceptivos orales no inhibe la glucuronidación de la bilirrubina. Por el contrario, la combinación de estrógenos y progestágenos esteroides aumentar la actividad enzimática. (10)

Los investigadores encontraron que el síndrome puede coexistir con otras enfermedades hepáticas tales como NASH. Por lo tanto, la hiperbilirrubinemia no conjugada en pacientes con estas otras condiciones puede ser debido al síndrome de Gilbert y no siempre debe atribuirse a una patología hepática. (3) (4)

Causas y Factores de Riesgo

En actividad de la enzima glucuronil transferasa síndrome de Gilbert se disminuye constantemente hasta alrededor de 30% de los pacientes. Esta deficiencia ha sido atribuida a una mutación en el gen UGT-1TA. enzima bilirrubina -UGT, que se encuentra principalmente en el retículo endoplásmico de los hepatocitos, es responsable de la conjugación de bilirrubina y la bilirrubina diglucoronid monoglucoronid. Es una de las varias isoformas de UGT de la enzima responsable de la conjugación de sustratos, incluyendo carcinógenos, medicamentos, hormonas y neurotransmisores.

Cada persona afectada tiene dos copias del gen anormal responsable. Debido a que más de la mitad de las personas en la población general tiene al menos una copia del gen, heredar dos copias anormales (uno de mamá y papá de uno) no es inusual. Curiosamente, los que tienen sólo una copia tienen niveles ligeramente más altos de bilirrubina no conjugada, pero tienen el síndrome de Gilbert. razones no conocidas, no todas las personas con dos copias del gen anormal desarrollan el síndrome de Gilbert.

El síndrome de Gilbert se puede precipitar por la deshidratación, la dieta, la menstruación o por otras causas de estrés, tales como las enfermedades intercurrentes o ejercicio vigoroso. Los pacientes pueden reportar molestias abdominales vagas y fatiga generalizada que no pudo descubrir ninguna causa. Estos episodios generalmente se resuelven sin tratamiento es curativo. (2)

Signos y síntomas

La prevalencia de síndrome de Gilbert en la población mundial varían ampliamente, dependiendo de los criterios diagnósticos utilizados. La prevalencia estimada puede ser complicado adicionalmente por estudios de genética molecular de polimorfismo del gen. El síndrome se diagnostica con mayor frecuencia en niños que en niñas después de la pubertad. Aparente diferencia de sexo de los pacientes se debe a la producción diaria de bilirrubina menor en las mujeres que en los hombres. Razón hombre-mujer para esta condición varía de 2: 1-7: 1.
El síndrome se diagnostica normalmente en la pubertad, posiblemente debido a la inhibición de la glucuronidación de la bilirrubina de hormonas esteroides endógenos. (1) (8)

ictericia

El síndrome de Gilbert produce altos niveles de bilirrubina no conjugada en la sangre por lo general sin consecuencias graves. La ictericia puede ocurrir con facilidad bajo estrés, el ejercicio, la dieta y las infecciones, de lo contrario la condición es asintomática. Se ha informado de la aparición de la contribución culpa de la ictericia neonatal acelerado, especialmente en presencia de un aumento de la hemólisis debido a la deficiencia de G6PD. Esto puede ser especialmente peligroso si no se trata rápidamente, porque la hiperbilirrubinemia severa causar daños irreversibles en el cerebro en forma de ictericia nuclear. (9)

función de la desintoxicación del hígado

síndrome de deficiencia de la enzima Gilbert (UGT1A1) también son responsables de algunas de las características del hígado para desintoxicar ciertos medicamentos. Por ejemplo, el síndrome está asociado con diarrea severa y neutropenia en pacientes tratados con irinotecan metabolizados por esta enzima. A pesar de que el paracetamol es metabolizado por UGT1A1 es metabolizada por las enzimas también una de las deficiencias restantes en algunos pacientes con síndrome de Gilbert. Así, un subconjunto de pacientes puede haber un mayor riesgo de intoxicación por paracetamol. (9)

efectos cardiovasculares

Los análisis realizados muestran una disminución del riesgo de enfermedad arterial coronaria en pacientes con síndrome de Gilbert. En particular, las personas con niveles de bilirrubina ligeramente elevadas (1,1 mg / dl hasta 2,7 mg / dl) son de bajo riesgo de enfermedad de la arteria coronaria e insuficiencia cardíaca. Por lo tanto la enfermedad aterosclerótica tiene una relación inversa con la bilirrubina sérica. Este efecto se ha atribuido a la bilirrubina IXa, reconocido como un poderoso antioxidante. (8) (9)

diagnóstico

La hiperbilirrubinemia es la anomalía bioquímica única suero. intervalo de concentración de suero bilirrubina 1-5 mg / dL. Hay dos pruebas que se utilizan para pruebas de diagnóstico desafío privación de calorías y la administración de ácido nicotínico. Sin embargo, el valor diagnóstico de estas pruebas puede estar limitado por falsos positivos y falsos negativos.
Se introdujo una prueba y una cadena de la polimerasa (PCR) para identificar la mutación. (6)
Un recuento de sangre completa, incluyendo recuento de reticulocitos y frotis de sangre periférica es una prueba de detección útil para excluir la hemólisis. En raras ocasiones, se encontró que estos pacientes anormalidades celulares similares porfiria variegata, probablemente como resultado un aumento de la bilirrubina hepatocelular.
El nivel de lactato deshidrogenasa (LDH) se eleva en las personas con hemólisis normal, pero las personas con síndrome de Gilbert.
Se informó de un aumento de la familia de la fosfatasa alcalina en suero en pacientes con síndrome de Gilbert. (1)

ensayo de fenobarbital

Fenobarbital y otros inductores de enzimas se normalizarán nivel de bilirrubina en suero en pacientes con síndrome de Gilbert. El efecto de la eliminación acelerada se debe principalmente a la activación de la enzima bilirrubina, bilirrubina y recambio óseo también reducida. Los esteroides también pueden reducir los niveles de bilirrubina mediante el aumento de la captación y almacenamiento de bilirrubina hepática. (4) (5)

prueba de cromo radiactivo

Se utiliza para medir la supervivencia de los glóbulos rojos. Casi el 60% de los pacientes con síndrome de Gilbert tiene hemólisis leve o completamente compensado con un aumento de la producción del metabolismo de hemo. Por lo tanto hiperbilirrubinemia puede desarrollar debido a la eliminación o reducción del crecimiento de la facturación eritroide o bilirrubina por el metabolismo del grupo hemo. (3)

La metabolización de fármaco de prueba

Aproximadamente el 30% de los pacientes con bilirrubina no conjugada en la sangre hay una eliminación bajo de sulfobromoftaleina, indocianina y ácidos grasos libres, lo que sugiere una anormalidad de la captación hepática, el transporte o ambos. Tolburaminei el metabolismo también se reduce en las personas con síndrome de Gilbert.
Plasma eliminación de la mayoría de los fármacos que se someten a glucuronidación (benzodiazepinas) no se ve afectada. Sin embargo paracetamol frente a los pacientes con síndrome de Gilbert son un grupo heterogéneo, cada uno presentando un metabolismo normal y otros una marcada reducción de la glucuronidación y aumentan la oxidación. (6) (7)

diagnóstico diferencial

Aunque el diagnóstico se considera inocua es clínicamente importante debido a la diferenciación necesidad de ósea o enfermedad hepática, que puede ser más severo. (2)
Estas condiciones pueden ser excluidos por varias pruebas:
- hemólisis puede ser excluido por un hemograma, haptoglobina, deshidrogenasa y la falta de Reticulocitosis lactato completa
- hepatitis se puede excluir por análisis de sangre negativos para virus de la hepatitis
- colestasis puede ser excluido por la ausencia de lactato deshidrogenasa, los bajos niveles de bilirrubina conjugada y la ecografía de las vías biliares
- El síndrome de Crigler-Najjar más grave se identifica mediante pruebas genéticas
- Rotor y el síndrome de Dubin-Johnson, una enfermedad autosómica recesiva condiciones raras se caracterizan por aumento de la bilirrubina conjugada
- El síndrome de Gilbert, a menos que existan otras enfermedades hepáticas, enzimas hepáticas SGPT y SGOT y la albúmina son normales. (3)

tratamiento

El médico debe informar al paciente acerca de la naturaleza benigna de la enfermedad y el pronóstico excelente. En la práctica clínica, estas personas no necesitan medicamentos. El paciente debe evitar medicamentos que interactúan con la bilirrubina: agentes sulfonamidas, salicilatos, furosemida, ampicilina y ceftriaxona. Los niveles de bilirrubina en la sangre pueden aumentar rápidamente en algunos casos: infecciones, el ayuno, el trauma, la fiebre.

La relevancia clínica de la farmacogenética síndrome Gilbet ser determinada. Aunque bajo la glucuronidación y la excreción de ciertas drogas se ha informado, el daño no es causado y el riesgo de eventos clínicos adversos probablemente seguirá siendo más teórico que real. (1) (2)

Las personas con este síndrome son de susceptibles a reacciones tóxicas a los productos químicos y fármacos, ambos encontrados en concentraciones significativas en productos de origen animal. medicamentos que se metabolizan lentamente incluyen: acetaminofeno, mentol, clofibrato y tolbutamida. De boca fluoruro de enjuagues, pastas de dientes pueden causar ictericia.

Extracción hiperbilirrubinemia puede ser estimulada por los cambios en la nutrición. La evitación de la proteína animal, azúcares simples, alcohol y proceso de alimentos de alto reduce la acumulación de toxinas en el hígado. Se recomienda el uso de dosis más bajas de vitamina A, niacina, aceite de pescado o vitamina D.

Procesamiento de pan, cerveza, vino, queso, salchichas y cigarrillos implican proceso de fermentación fúngica que aumenta la exposición a micotoxinas y toxicidad hepática.

Las plantas ayudan terapéutico del hígado incluyen el rábano negro, cerezas negras, zanahoria, espinaca, papaya, pepino. la suplementación de metionina en forma de S-adenosil-metionina puede ser útil, ya que activa varias vías de glucuronidación. La silimarina es beneficioso en la mayoría de las enfermedades del hígado, así como plantas basadas en enzimas proteolíticas digestivos, ácido alfa-lipoico, coenzima Q10, vitamina del complejo B, lactobacillus acidophilus y los aminoácidos metionina y cisteína. (4)

pronóstico

El síndrome de Gilbert es una condición común y benigna. Los depósitos de bilirrubina pueden ser vistos como provenientes de biológicamente normal. El síndrome no tiene ninguna asociación patológica y los individuos pueden tener una vida normal.

Los síntomas reportados relacionados con el síndrome de Gilbert o no, en un subgrupo de personas afectadas, incluyendo: fatiga, dificultad para mantener la atención, pérdida de apetito, dolor abdominal, pérdida de peso, picazón sin erupciones. Sin embargo, los estudios no han encontrado ningún patrón claro de síntomas adversos relacionados con altos niveles de bilirrubina no conjugada en adultos. Incluso hubo controversia sobre la clasificación como una enfermedad o condición. Sin embargo, el síndrome de Gilbert se ha asociado con un mayor riesgo de cálculos biliares. (6) (8)
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